Ο Νικόλαος Σκουφάς γεννήθηκε το 1779 στο Κομπότι της Άρτας από γονείς «μεσαίας τάξης». O πατέρας του λεγόταν Κουμπάρος αλλά ο ίδιος ασχολούμενος με την κατασκευή σκούφων έλαβε αργότερα το προσωνύμιο Σκουφάς με το οποίο και καθιερώθηκε.

Το 1813, ο Σκουφάς βρισκόταν στη Ρωσία, όπου και εγκαταστάθηκε στην Οδησσό, ασκώντας χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία το παλαιό επάγγελμά του.

Με αυτόν τον τρόπο, του δόθηκε η ευκαιρία να γνωριστεί με τον Αθανάσιο Τσακάλωφ και τον Εμμανουήλ Ξάνθο, μετέπειτα συνιδρυτές της Φιλικής Εταιρείας, η οποία ιδρύθηκε το έτος 1814, ύστερα από πρόταση του Σκουφά.

Ο Σκουφάς διέθετε επαναστατική προπαίδεια: ήταν προκατηχημένος στις ιδέες που θα προέβαλε στην Εταιρεία, από τον Κωνσταντίνο Ράδο, έμπορο στη Ρωσία, γεννημένο στο Τσεπέλοβο των Ιωαννίνων.

Ο Ράδος είχε σπουδάσει στο Πανεπιστήμιο της Πίζας, όπου μυήθηκε στον καρμποναρισμό, και είχε προσπαθήσει να ιδρύσει το 1812 στη Μόσχα ελληνική επαναστατική εταιρεία, υπολογίζοντας στα πρώτα μέλη της και τον Σκουφά.

Ο Νικόλαος Σκουφάς ανέλαβε τη διάδοση και την κατήχηση μελών στην Φιλική Εταιρεία από το πλήθος των ομογενών της Ρωσίας. Μερικά από τα μέλη που μύησε ήταν ο Γεώργιος Σέκερης, ο Αντώνιος Κομιζόπουλος, ο Νικόλαος Γαλάτης και ο Παναγιώτης Αναγνωστόπουλος. Αρχικά, οι προσπάθειές του στη Μόσχα και την Πετρούπολη δεν ευδοκίμησαν, αλλά στη συνέχεια βρήκε ανταπόκριση στην Οδησσό, στις αρχές του 1816.

Στην Οδησσό, ο Σκουφάς συνεργάστηκε με τον Άνθιμο Γαζή, ο οποίος τελικά είχε αναλάβει έναν πολύ αποφασιστικό ρόλο στη διάδοση της Φιλικής Εταιρείας, αναθέτοντάς του τη μύηση κλεφτών και αρματολών της Στερεάς Ελλάδας.

Ο ίδιος ανέλαβε να διαδώσει την ιδέα της Φιλικής Εταιρείας στην Πελοπόννησο, περνώντας για αυτόν ακριβώς το σκοπό από την Κωνσταντινούπολη.

Το 1818 με προτροπή του Σκουφά, η έδρα της Φιλικής Εταιρείας μεταφέρθηκε στην Κωνσταντινούπολη. Εκεί ο Σκουφάς μύησε τον Παναγιώτη Σέκερη (αδελφό τού ήδη μυημένου Γεωργίου Σέκερη) ο οποίος έπαιξε καθοριστικό ρόλο στην χρηματοδότηση του έργου της Εταιρείας. Ο Σκουφάς ισχυριζόταν ότι η έδρα της Εταιρείας έπρεπε να μεταφερθεί στην Πελοπόννησο παρά τις αντιρρήσεις των άλλων δύο συνιδρυτών.

Ωστόσο, η κακή υγεία του δεν του επέτρεψε να ολοκληρώσει την αποστολή του.

Πέθανε στις 31 Ιουλίου 1818 στο Μέγα Ρεύμα της Κωνσταντινούπολης και τάφηκε στον τοπικό ναό των Ταξιαρχών.

Το όνομά του έχει δοθεί στον Δήμο που ανήκει το Κομπότι, σε κεντρικό δρόμο της πόλης της Άρτας (στον οποίο βρίσκεται το κτίριο που στεγάζονταν αρχικά η επιχείρησή του) αλλά και σε δρόμο στο κέντρο της Αθήνας, στο Κολωνάκι.